细菌分子靶向病毒DNA
文献导读
为了享受美丽的环境，从苏格兰山坡到热带丛林中，我们可能需要抵御常驻害虫。如果害虫种类多，最好采取广谱防御策略（如喷洒驱虫剂）。除了拥有大量针对特定病毒的更具体的防御之外，细菌可以使用一般防御手段来对抗它们的病毒捕食者。Kronheim et al曾在nature上报导了一种抗病毒防御系统，该系统可以保护一种以上的细菌种类。这些发现可能对我们理解细菌和病毒如何相互作用产生重大影响。
文献介绍
- 英文标题：Bacterial molecules target viral DNA
- 中文标题：细菌分子靶向病毒DNA
- IF:41.577
- 年份：05 DECEMBER 2018
- 期刊：Nature
- 第一作者：MARTHA R. J. CLOKIE
- 通讯地址：Department of Genetics and Genome Biology, University of Leicester, Leicester LE1 7RH, UK.
- e-mail: mrjc1@le.ac.uk
- Doi：https://doi.org/10.1038/d41586-018-07576-7
文章内容
细菌可以使用特定的基于蛋白质的策略来保护单个细胞抵抗病毒。细菌小分子靶向病毒的证据为细菌如何阻止病毒感染提供了新的见解。
- 感染细菌的病毒被称为噬菌体，它们在塑造细菌进化，种群动态和生理学中具有关键作用。噬菌体被认为是地球上最丰富和多样化的生物实体，当试图全面了解细菌的世界时，必须考虑它们。大多数细菌会产生大量多样的代谢物（代谢的小分子产物），可以为其自身提供广泛的保护来抵御来自真菌和其他类型细菌的攻击。相比之下，细菌中大多数广为人知的抗噬菌体防御涉及蛋白质，这些蛋白质通常只在制造蛋白质的单个细胞的水平上提供保护，而不是为细菌群体提供保护。一种常见细菌防御是修饰微生物细胞表面以防止噬菌体附着。另一种被称为 CRISPR-Cas 防御系统的策略, 取决于被感染的细菌识别并捕获病毒基因组中的序列，并利用这些序列引发一种杀死含有捕获序列拷贝的病毒的反应。一些细菌采取的方法是在其 DNA 中加入甲基，并降解所有未甲基化的DNA，也即是外源的DNA。
- 细菌中的广谱抗病毒防御机制确实发生，但并不为人所知。例如，细菌可以从外膜上脱落囊泡来清除噬菌体。细菌和噬菌体共同进化了大约39亿年，因此推测非特异性机制可能在细菌防御中起关键作用似乎是合理的。Kronheim 及其同事通过测试药物库中总共 4,960个分子阻止一种λ噬菌体感染模式细菌 -大肠杆菌的能力，来研究细菌如何靶向噬菌体。发现了 11种分子可以成功限制噬菌体感染，其中 9 种可以嵌入 DNA 内（被称为 DNA 嵌入剂）。在 这11 种分子中，有 4种属于蒽环类。这些包括天然存在的化合物柔红霉素和阿霉素，它们被用作抗癌药物。这些分子靶向癌细胞和噬菌体的双重能力促使我们思考：它们是否通过识别修饰的 DNA 发挥作用。
- 链霉菌属的细菌是多种代谢产物生产者和众多抗生素的来源。 Kronheim及其同事提供了一个重要的证明，即链霉菌属物种能够产生柔红霉素和阿霉素，揭示了细菌能够制造它们自己的基于代谢物的抗噬菌体系统。作者表明，链霉菌产生许多蒽环类化合物，其中一些阻止特定噬菌体感染细菌，而另一些则阻止一系列噬菌体感染。作者测试了链霉菌属的小分子提取物样品，发现 30% 的提取物抑制噬菌体感染，但不影响细菌生长，这表明细菌 DNA 不易受到阻碍噬菌体感染的分子的干扰。Kronheim的研究结果表明，链霉菌释放蒽环类抗生素，可以扩散出细菌细胞进入外部环境，进入邻近的细菌细胞，并抑制噬菌体感染（图 1）。
Figure1|细菌防御方法：利用分子靶向病毒 DNA
A：在噬菌体病毒感染细菌的早期阶段，线性病毒 DNA（红色）变得环化。
B：Kronheim 报道来自链霉菌属的细菌可以制造出阻断一种成功的病毒感染的分子。他们用这种性质鉴定的分子（如阿霉素），可以嵌入DNA中。这些插入分子似乎影响病毒而不是细菌DNA。作者的研究结果表明，这些分子阻断了病毒感染的早期阶段，这可能是病毒 DNA 变得环化的步骤。Kronheim 及其同事报告的实验结果与这种模型一致，在该模型中，一种链霉菌 (Streptomyces peucetius) 培养基中的阿霉素可以进入链霉菌 (Streptomyces coelicolor) 并保护它们免受噬菌体感染。这揭示了一种广谱防御机制，可以为来自多个物种的细菌群体提供抗病毒保护。
- Kronheim 及其同事发现的细菌防御机制与大多数已知的细菌抗病毒机制在两个方面形成对比。首先，细菌使用代谢物而不是蛋白质进行防御。其次，该机制不仅保护产生抗噬菌体分子的细胞，而且保护相同甚至不同细菌种类的相邻细菌细胞。这提示了一种基于广谱代谢物的防御系统。
通过将噬菌体防御的概念从单个细胞扩展到大众，Kronheim 及其同事研究表明，噬菌体防御不像以前认为的那样针对特定的噬菌体。他们的工作提出了许多问题： 这种机制有多重要，这些代谢产物是如何不断产生的，或者仅仅是为了响应噬菌体感染而产生的，有多少种不同类型的代谢产物能够靶向噬菌体，代谢产物的特异性如何？作用方式是什么以及这些分子在多大程度上可以跨不同的细菌种类提供保护。
结语
噬菌体已经可以克服大多数细菌防御，并且可以逃避 CRISPR-Cas 防御，所以一些噬菌体似乎可能已经进化成可以对抗这些细菌防御分子。这种情况应该会提供一些有趣的观点。同时杀噬菌体剂的概念很可能会引发对其他类型的抗噬菌体代谢物的搜索，可能导致发现靶向其它种类噬菌体的抗病毒代谢物，例如那些具有以RNA 而不是 DNA 形式存在的遗传信息。
未来展望
越来越多的证据揭示了噬菌体和细菌间的相互作用，在目前的基础上，现在可以考虑代谢物从细菌转移到细菌以阻断噬菌体感染的想法，随着其他系统的发展，有助于揭示这种交流的范围，并阐明细菌及其病毒捕食者是如何塑造我们生活的世界！
原文链接和参考文献
1.点击查看原文
2.Kronheim, S. et al. Nature https://doi.org/10.1038/
s41586-018-0767-x (2018).
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