小罗碎碎念

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第一篇文章系统回顾了人工智能在免疫肿瘤学中预测免疫检查点抑制剂疗效的应用和进展。

第二篇文章综述了新兴的临床样本、模型系统、技术和计算工具在早期癌症研究中的应用，并探讨了如何将这些新见解转化为早期癌症检测和预防的策略。

第三篇文章综述了高分辨率空间转录组学技术在临床转化中的挑战和机遇，探讨了其在疾病机制解析和个性化医疗中的潜力。

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补充知识

【1】如何开发一个用于预测IO（免疫肿瘤学）疗效的模型？

【2】早期癌症研究的临床样本和临床前模型

【3】如何使用分子显微镜探索临床样本？

【4】如何在二维（2D）和三维（3D）虚拟组织块中研究组织结构？

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一、人工智能在免疫肿瘤学中的应用

一作&通讯

角色	姓名	单位名称（中文）
第一作者	A. Prelaj	意大利国家肿瘤研究所IRCCS基金会医学肿瘤学系
通讯作者	Dr Charlotte Spencer	弗朗西斯·克里克研究所癌症动力学实验室

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文献概述

文章的主要背景是免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种癌症治疗中的广泛应用，但如何筛选可能从ICIs中受益的患者仍然是一个挑战。

人工智能（AI）方法允许在研究和开发精准免疫肿瘤学中利用高维度的肿瘤学数据。

研究方法包括对同行评审的原创文章进行系统文献回顾，研究ICIs在癌症患者中的疗效预测，涵盖五种数据模式：

1. 基因组学（包括基因组学、转录组学和表观基因组学）
2. 放射组学
3. 数字病理学（病理组学）
4. 真实世界数据
5. 多模态数据

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结果共纳入90项研究，其中80%在2021-2022年间发表。

这些研究中，37项涉及基因组学，20项涉及放射组学，8项涉及病理组学，20项涉及真实世界数据，5项涉及多模态数据。

72%的研究使用了标准的机器学习方法（ML），22%使用了深度学习方法（DL），6%同时使用了ML和DL。研究最频繁的癌症类型是非小细胞肺癌（36%），其次是黑色素瘤（16%），25%包括泛癌研究。没有前瞻性研究设计从一开始就纳入基于AI的方法；所有研究都将AI作为事后分析。

结论是，基于AI的方法扩大了生物标志物发现的视野，展示了整合多模态数据从现有数据集中发现新代谢生物标志物的能力。尽管大多数研究显示了基于AI的免疫治疗疗效预测的前景，但没有提供足够高级别的证据以立即改变实践。需要事先计划的前瞻性试验设计，以覆盖这些软件生物标志物的所有生命周期步骤，从开发和验证到融入临床实践。

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如何开发一个用于预测IO（免疫肿瘤学）疗效的模型？

这张图片展示了开发一个用于预测IO（免疫肿瘤学）治疗效果的模型的一般步骤，涵盖了不同数据类型常用的方法。

整个工作流程包括三个主要步骤：

1. 数据处理和整理：

   • 收集并存储基因组数据、临床数据和/或图像。
   • 将数据整合（如果适用）并进行预处理。
   • 处理后的数据被分为训练集和测试集。

2. 模型学习：

   • 根据数据类型，可以应用不同的技术让模型从训练集中学习。
   • 如果数据类型是结构化的（例如，真实世界数据RWD和基因组数据），则使用标准机器学习（ML）。
   • 对于图像（数字病理学和放射组学），主要使用深度学习。
   • 学习方法（监督学习、半监督学习、无监督学习）由最终目标和标记数据的可用性决定。

3. 内部和外部验证：

   • 在测试集上评估训练模型的性能，测试集包含“真实情况”。
   • 同时，解释模型如何产生预测。
   • 在外部数据集上验证模型的预测能力和可解释性，以评估其在未见数据上的稳健性和泛化能力（例如，来自不同医疗中心的数据）。
   • 根据内部和外部评估的结果，可以形成新的假设，以改进数据收集和训练更优的模型。

此外，图片还强调了多模态数据整合可以在流程的不同阶段进行。图中还提到了一些关键术语：

• AI：人工智能
• AUC：曲线下面积
• ML：机器学习
• RWD：真实世界数据

在模型学习部分，还展示了机器学习和深度学习的不同应用：

• 机器学习适用于结构化数据，如基因组数据。
• 深度学习适用于非结构化数据，如医学图像。

在内部和外部验证部分，强调了模型的可解释性和性能评估，包括模型的后处理、准确性、敏感性/特异性、F1分数、AUC、校准和C指数等指标。

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二、探索癌症早期发展：模型、技术和生物标志物

一作&通讯

作者角色	姓名	单位名称（中文）
第一作者	Ran Zhou	四川大学华西医院神经外科，生物治疗国家重点实验室，四川大学华西医院癌症中心
通讯作者	Yuan Wang	四川大学华西医院神经外科，生物治疗国家重点实验室，四川大学华西医院癌症中心

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文献概述

这篇文章是一篇关于早期癌症研究策略的综述。

1. 早期癌症的检测与干预：早期发现和干预癌症或癌前病变对于提高患者生存率具有重要意义。然而，癌症的起始过程和正常-癌前-癌症的进展过程在非癌组织背景下仍然不甚了解，部分原因是缺乏早期临床样本或合适的模型来研究早期癌症。

2. 临床样本和模型系统：文章介绍了用于研究早期癌症发展的临床样本和模型系统，如自发性小鼠模型和类器官或干细胞衍生模型，这些模型允许对早期癌症发展进行纵向分析。

3. 新兴技术和计算工具：文章还介绍了增强我们对癌症起始和早期进展理解的新兴技术和计算工具，包括直接成像、谱系追踪、单细胞和空间多组学，以及人工智能模型。

4. 早期癌症的深入理解：这些模型和技术有助于更全面地理解早期恶性转化级联反应，这对于揭示癌症发展的关键驱动因素和早期生物标志物具有巨大潜力。

5. 新的见解转化为早期癌症检测和预防策略：最后，文章讨论了如何将这些新见解转化为基于机制的早期癌症检测和预防策略。

文章强调了早期癌症研究的重要性，并提出了一些新的研究方法和技术，这些方法和技术有望改善我们对早期癌症发展的理解，并为早期癌症的检测和预防提供新的思路。

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早期癌症研究的临床样本和临床前模型

这张图展示了用于早期癌症研究的临床样本和临床前模型，具体分为四个部分：

a. 临床样本：

• 利用临床定义的具有形态变化的癌前病变，通过纵向收集来自正常组织（健康捐赠样本或癌前/癌症相邻组织）、癌前和癌症阶段的个体样本，来映射临床环境中的早期癌症。
• 通过内源性条形码，如体细胞突变和拷贝数变异，识别癌前克隆并重建它们向癌症发展的进化轨迹。

b. 自体模型（Autochthonous mouse models）：

• 使用基因工程小鼠模型（GEMMs），这些模型由癌基因或肿瘤抑制因子的丧失驱动，例如KRAS^G12D癌基因的表达和Trp53的丧失，来研究肿瘤发生的早期阶段或癌前病变。
• 最近开发的里程碑报告模型通常包括对确定性事件的报告，如p53杂合性丧失和突变p53蛋白的稳定，以便在体内检测和分离相应的癌前细胞。
• 此外，还使用致癌物诱导模型来研究与癌症相关的环境风险因素，如二乙基亚硝胺（DEN）、4-硝基喹啉1-氧化物（4NQO）或颗粒物2.5（PM2.5）。

c. 体外类器官模型（In vitro organoid models）：

• 利用来自正常组织或具有驱动事件的癌前病变的类器官。在长期培养过程中，细胞获得额外的（表观）基因组事件，促进它们的进展。
• 这个系统允许纵向取样，能够持续监测肿瘤进展。

d. 突变类器官或干细胞移植模型（Organoid or stem cell graft model）：

• 将驱动事件引入体外培养的细胞中，然后将这些细胞移植到小鼠体内以监测肿瘤的启动。
• 这些细胞可以标记有报告基因，以追踪肿瘤发生的早期阶段。

图中还提到了一些基因操作的缩写：

• KO: 基因敲除（knockout）
• OE: 基因过表达（overexpression）

这些模型和方法为研究早期癌症的生物学提供了有力的工具，有助于理解癌症的发展过程和寻找可能的治疗靶点。

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三、高分辨率空间转录组学：临床转化的挑战与机遇

一作&通讯

作者角色	姓名	单位名称（中文）
第一作者	Tancredi Massimo Pentimalli	柏林马克斯·德伯克中心分子医学研究所系统生物学实验室，德国
通讯作者	Nikolaus Rajewsky	柏林马克斯·德伯克中心分子医学研究所系统生物学实验室，德国

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文献概述

这篇文章是关于高分辨率空间转录组学技术在临床转化中的挑战和机遇的综述。

文章首先强调了病理学一直受到技术进步的推动，从组织学的发展到下一代测序（NGS）技术的出现，这些技术为个性化医疗提供了基因组规模的分子信息。最近，空间转录组学技术的发展使得在完整组织切片中以亚细胞分辨率数字化基因表达成为可能，这为计算分析细胞类型、细胞表型和细胞间通信提供了新的手段。

文章详细介绍了高分辨率空间转录组学技术（如成像基础和测序基础方法）的工作原理，以及它们在识别疾病机制和指导个性化治疗方面的潜力。同时，文章还讨论了如何设计临床研究以利用这些技术，并探讨了将这些技术迅速转化为临床应用所面临的挑战。

文章还提到了空间转录组学技术在构建复杂健康和疾病组织的细胞和分子图谱方面的应用，以及在揭示驱动疾病过程的协调细胞反应方面的潜力。此外，文章讨论了如何利用多细胞生态位作为个性化生物标志物，以及如何通过揭示新的药物靶点来促进药物开发。

最后，文章强调了将空间转录组学技术转化为临床应用所面临的挑战，包括样本保存、数据获取、数据分析、结果解释和临床效益等方面。文章呼吁进行多学科合作，以推动空间组学技术的发展，并最终改善患者的诊断和治疗。

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如何使用分子显微镜探索临床样本？

这张图片展示了如何使用分子显微镜探索临床样本，具体分为两行，每行三个部分：

上排

1. 常规组织学（Routine histology）：

   • 显示了通过传统染色方法（如苏木精-伊红染色）观察到的组织切片，这种方法可以提供组织的基本结构信息。

2. 形态学注释（Morphological annotations）：

   • 展示了病理学家对组织切片进行的形态学注释，这些注释通常用于标记和描述组织中的不同区域和特征。

3. 数字分子组织学（Digital molecular histology）：

   • 利用高分辨率空间转录组学方法，将基因表达和组织形态学信息数字化，允许在完整组织切片中交互式探索分子特征，并与病理学家的注释进行比较。

下排

1. 细胞形态学（Cellular morphology）：

   • 通过组织图像的细胞分割，可以观察到细胞的形态和结构。

2. 转录本映射（Transcript mapping）：

   • 将细胞分割与数百万转录本的映射相结合，以亚细胞分辨率（不同颜色表示不同的基因）进行，这有助于无偏识别细胞类型和状态。

3. 分子簇（Molecular clusters）：

   • 不同颜色表示不同的转录组簇，这有助于识别和区分不同的细胞类型和状态。

图片中的灰色框表示分析的感兴趣区域，黑色方块表示下排展示的放大区域。这种方法允许研究人员在分子水平上详细探索和理解组织样本，从而为疾病诊断和研究提供更深入的见解。

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如何在二维（2D）和三维（3D）虚拟组织块中研究组织结构？

这张图片展示了如何在二维（2D）和三维（3D）虚拟组织块中研究组织结构，具体分为三个部分：

a. 二维多细胞生态位（Multicellular niches in 2D）：

• 使用高分辨率空间转录组学方法研究组织结构，分析细胞邻域的组成，揭示细胞如何在多细胞生态位中生活（不同颜色表示不同的生态位）。
• 细胞间的通讯通过受体-配体相互作用来协调，颜色梯度表示相互作用强度，这是基于邻近细胞中受体和配体共表达的功能。

b. 三维多细胞生态位（Multicellular niches in 3D）：

• 在三维空间中，细胞通讯同样通过受体-配体相互作用来实现。这种三维视角有助于更全面地理解细胞间的相互作用和组织结构。

c. 二维和三维虚拟组织块（Virtual tissue blocks in 2D and 3D）：

• 通过计算对齐连续的二维切片，可以重建和探索三维虚拟组织块。
• 使用空间转录组学成像框架（STIM）进行成对和全局对齐，处理后的堆栈（aligned）可以用于三维渲染，从而在三维空间中展示基因表达（如基因A和基因B）。

这种方法允许科学家们在分子层面上详细地探索和理解组织样本，从而为疾病诊断和研究提供更深入的见解。图片中的缩写STIM代表空间转录组学成像框架（Spatial Transcriptomics Imaging Framework）。