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论文来源：

• 发表期刊：Nature
• 发表时间：2023年2月23日
• 论文题目：Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation
• 研究团队：Kenji Kamimoto 等，华盛顿大学医学院

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1. 研究背景与问题提出

细胞身份（Cell Identity）由基因调控网络（Gene Regulatory Network, GRN）决定，而GRN是由转录因子（Transcription Factors, TFs）调控基因表达构成的复杂网络。传统研究方法依赖于实验手段（如CRISPR筛选），但这些方法成本高、周期长，并且在某些生物体系（如人类胚胎）中难以实现。因此，

• 如何仅基于未受扰动（wild-type）的单细胞数据，预测基因扰动后的细胞状态变化？
• 如何实现可解释性强、可扩展的计算模拟方法？

为解决这些问题，作者提出了一种新的计算方法——CellOracle。该方法结合单细胞转录组（scRNA-seq）与单细胞染色质可及性（scATAC-seq）数据，推断GRN，并在无实验数据的情况下模拟TF的敲除（KO）或过表达（OE）对细胞身份的影响。

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2. CellOracle 方法简介

CellOracle 的核心思想是：

1. 构建基因调控网络（GRN）：利用 scATAC-seq 数据识别 TF 结合位点，并结合 scRNA-seq 数据，推断 TF-靶基因的调控关系。
2. 基于GRN的信号传播模型：在推断出的GRN中，模拟TF敲除或过表达后，基因表达的全局变化。
3. 计算细胞状态变化：通过矢量化方法，将基因表达变化映射到细胞轨迹中，预测细胞状态的转变方向。

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3. 主要研究结论（结合 Figure 分析）

(1) Figure 1：CellOracle 方法的整体框架